83%脂肪肝患者获改善！勃林格殷格翰潜在“best-in-class”疗法积极数据公布
▎药明康德内容团队编辑
今日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和Zealand Pharma宣布，双方联合开发的胰高血糖素/胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体双重激动剂survodutide，在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验中达到主要终点和全部次要终点。高达83%的MASH成人患者获得统计显著改善，安慰剂组这一数值为18.2%（差距64.8%，CI：51.1%，78.6%，p<0.0001）。值得一提的是，这项临床试验不但达到了在48周之后，肝纤维化没有恶化的情况下显著改善MASH症状的主要终点，而且达到显著改善肝纤维化的次要终点。试验的完整数据将在未来的科学会议上公布。
在去年6月公布的一项2期临床试验结果显示，未患有2型糖尿病的超重或肥胖患者接受每周一次survodutide皮下注射达46周后，有40%使用最高和次高剂量survodutide的患者，其体重减轻约19%。目前它已经在5项3期临床试验中接受评估，探索治疗超重和肥胖患者的疗效。
MASH曾名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。
由于肥胖是导致MAFLD和MASH的重要风险因子，在治疗肥胖症方面获得显著疗效后，治疗MASH也成为GLP-1类药物进一步开发的重要方向之一。根据行业媒体STAT的最新统计，在103款在研和获批减肥疗法中，约五分之一的疗法正在被评估用于治疗MASH。
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此前，诺和诺德（Novo Nordisk）的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）和礼来（Eli Lilly and Company）公司的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂tirzepatide在2期临床试验中，显示出改善MASH症状的积极数据，不过这些药物能否改善患者的肝纤维化仍然需要澄清。
由于GLP-1类药物可以改善患者的整体代谢健康，因此缓解MASH症状（包括肝脏脂肪水平，肝脏炎症和气球样病变）并不令人意外。不过GLP-1受体本身不在肝脏中表达，因此GLP-1受体激动剂能否直接作用于肝脏仍然是需要解答的问题。
▲Survodutide分子结构（图片来源：PubChem）
由于胰高血糖素受体在肝脏中表达，因此同时靶向胰高血糖素受体和GLP-1受体的survodutide有潜力直接作用于肝脏并改善肝纤维化。这项临床试验达到了显著改善患者肝纤维化的次要终点也印证了survodutide双重作用机制的潜力。
MASH影响全球超过1.15亿人口，造成的肝硬化可能显著增加患者出现肝衰竭和肝癌的风险。虽然目前尚未有获批疗法问世，但是这一领域的研发近年来连获突破。Madrigal Pharmaceuticals公司的在研疗法resmetirom正在接受美国FDA的审评，有望成为首款获得监管机构批准的MASH疗法。Survodutide之外，Altimmune和阿斯利康等公司也在开发胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂。礼来公司的retatrutide是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂。在去年发布的一项患者亚群分析中，患有脂肪肝的肥胖患者肝脏脂肪水平显著下降。
纽约西奈山（Mount Sinai）医院肝脏疾病部负责人Meena Bansal博士在接受行业媒体STAT采访时表示，MASH的治疗正在迎来令人兴奋的时代，具有多重作用机制的在研疗法的积极进展有望为医生的“武器库”提供更多工具，为患者提供个体化治疗方案，以获得最佳治疗效果。
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